Hoppa till huvudinnehåll
Broccoli för typ 2-diabetes

Broccoli och diabetes

Redan i Romarriket ansågs broccoli vara en värdefull grönsak, och den har påståtts skydda mot en rad sjukdomar. I ett internationellt forskningssamarbete har vi nu visat att broccoli förbättrar blodsockerkontrollen hos personer med typ 2-diabetes. Arbetet startade med en datorbaserad matematisk analys, gick vidare till cellförsök, följt av djurstudier och slutligen ett direkt kliniskt test hos personer med typ 2-diabetes. Läs en fördjupning om studien här.

Typ 2-diabetes är världens snabbast ökande kroniska sjukdom. Idag har över 300 miljoner människor typ 2-diabetes och långt fler befinner sig i riskzonen. Sjukdomen börjar milt, men ger efterhand förödande komplikationer i bl.a. hjärta, kärl, njurar och ögon. Sjukdomen orsakar därför stort lidande för patienter och omfattande sjukvårdskostnader över i stort sett hela världen. Det står klart att nya sätt behövs för att förebygga och behandla typ 2-diabetes.

Typ 2-diabetes orsakas av störningar i ämnesomsättningen i en rad organ. Ett typiskt kännetecken är ökad glukosproduktion i levern. När vi fastar, exempelvis då vi sover, bildar levern glukos (socker) för att hjärnan ska få energi. Detta kallas glukosproduktion och är en viktig funktion för att vi ska överleva. När vi sedan äter frisätts insulin som stänger av glukosproduktionen.

Hamburger that increases risk for obesity

Glukosproduktionen går på högvarv

Vid övervikt blir levern okänslig för de normala signalerna och producerar mer glukos än vad som faktiskt behövs. Det kan successivt leda till att fasteblodsockret ökar och att diabetes utvecklas. Det är en glidande process som i många fall har pågått flera år när diagnosen väl ställs.

Vid typ 2-diabetes går alltså leverns glukosproduktion på högvarv – helt i onödan! Ett effektivt sätt att behandla typ 2-diabetes är därför att minska glukosproduktionen. Det är precis vad läkemedlet metformin gör. Metformin har använts under decennier och är idag förstahandsbehandling vid typ 2-diabetes. Det finns dock flera problem med substansen.

Ett problem är att metformin inte kan tas av personer som har nedsatt njurfunktion. Det paradoxala är att minskad njurfunktionen är en vanlig komplikation till diabetes (omkring 15% av patienterna drabbas påtagligt). När sjukdomen blir allvarlig och patienterna som bäst behöver metformin kan många alltså inte ta medicinen. Ett annat problem är att ca 30% av patienterna får magbiverkningar av metformin. I många fall tolereras detta hjälpligt men många måste reducera dosen, och ytterligare ca 10% av patienterna kan inte ta medicinen överhuvudtaget på grund av dessa sidoeffekter.

Nya strategier för att finna diabetesläkemedel

Livsstilsförändringar är en hörnsten vid typ 2-diabetes men i många fall måste de kompletteras med läkemedel. Redan 2011 började vi, tillsammans med kollegor vid Sage Bionetworks i Seattle, att utforska en ny strategi för att finna anti-diabetiska substanser. Projektet tog sin grund i en utbredd frustration över hur svårt det är att föra substanser från laboratoriebänken till patienterna.

Chess players symbolizing new strategies to develop drugs

Stort hopp hade knutits till att använda storskaliga genetiska studier för att finna nya läkemedel, men det hade inte riktigt lyft. Forskare har traditionellt fokuserat på att rikta behandlingen mot enskilda gener eller enskilda proteiner. Men typ 2-diabetes beror inte på en enda gen utan involverar ett stort nätverk av gener.

Det kan jämföras med flygtrafiken. Problem på en flygplats kan ge enstaka förseningar. De kan vara nog så frustrerande för den enskilda resenären men kan ofta kompenseras på en större skala genom att omfördela resurser och ändra rutterna. Men om stora delar av flygnätverket involveras i störningen så bryter trafiken samman också på global nivå. Den bästa behandlingen är då inte att fokusera på en flygplats i taget utan att se till vad som händer i hela nätverket.

En bild av gennätverken i diabetes

På samma sätt syftar vår forskning till att få en övergripande bild av typ 2-diabetes, i detta fall genom at analysera gennätverket i levern. Genom matematisk modellering identifierade vi ett nätverk av gener som var ändrat i vävnadsprover från personer med typ 2-diabetes. Nästa steg var att finna substanser som kunde påverka hela nätverket.

För att möjliggöra detta analyserade vi ”gensignaturer” från en rad substanser. Med en signatur menar vi de gener som påverkas när celler behandlas med en viss substans. Vi hade stor glädje av att forskare har gjort data fritt tillgängliga så att de kan användas för nya frågeställningar. Därmed kunde vi sammanställa ett bibliotek med signaturer från omkring 2800 substanser. Dessa jämfördes sedan med nätverket för att identifiera substanser som påverkar så stor del av nätverket som möjligt (gener som har ökade nivåer vid typ 2-diabetes ska reduceras av läkemedlet och tvärtom).

Strategi för att hitta nya läkemedel för typ 2-diabetes
Gener som påverkas i diabetes-gennätverket jämfördes med gensignaturer för olika substanser

Sulforafan rankades högst

Den substans som rankades högst var sulforafan. Sulforafan är en anti-oxidant som tidigare undersökts kliniskt bland annat för att förebygga cancer, men den har inte tidigare studerats med avseende på typ 2-diabetes.

Nästa steg var att lämna datorn och gå in till laboratoriet för att testa om hypotesen höll. Vi behandlade först leverceller med sulforafan och noterade en klar minskning av glukosproduktionen efter 24 h. Detta berodde i sin tur på minskade nivåer av de proteiner som svarar för glukosproduktionen.

Därefter undersökte vi effekten av sulforafan på möss och råttor som ätit kost med högt innehåll av fett eller socker. Djuren utvecklade övervikt och diabetes efter några månader på dieterna. Vi behandlade dem sedan med sulforafan under 4 veckor. Som en följd av behandlingen sjönk leverns glukosproduktion och blodsockernivåerna minskade. Vi noterade också att effekterna av sulforafan var lika stora som effekterna av metformin. Vi analyserade också gennätverket i levern från djuren och såg att en stor del av det rubbade nätverket hade återställts efter sulforafanbehandling.

People walking in the woods

Att föra ut fynden till patienterna

Det finns åtskilliga exempel på substanser som visat god effekt på råttor och möss men sedan inte håller måttet i patientstudier. Det kritiska steget var därför att testa om sulforafan hade effekt på blodsockerkontrollen hos personer med typ 2-diabetes. I många fall tar det mycket lång tid att föra ut nya substanser till patientstudier. Lyckligtvis kunde vi här använda en annan väg.

Sulforafan finns nämligen i hög koncentration i broccoli. Tillsammans med forskare vid Johns Hopkins-universitetet och Lantmännen, som är Sveriges lantbrukares organisation, framställde vi därför broccoliextrakt till patienterna. Varje dos broccoliextrakt innehåll motsvarande 4-5 kg broccoli. Det förpackades i små påsar som ett pulver som patienterna löste upp i vatten eller strödde över filen till frukost.

Vi säkerställde först att broccolikoncentratet hade samma effekter som rent sulforafan. Det hade det. Både i cellförsök och i djurstudier minskade leverns glukosproduktion. Men – broccoli innehåller ju tusentals substanser. Hur kunde vi veta att just sulforafan var den verksamma substansen? Här använde vi ett sätt att specifikt inaktivera sulforafan i broccolikoncentratet. Därefter blev koncentratet helt overksamt. Med dessa observationer, tillsammans med tidigare rapporter att broccoliextrakt har få biverkningar, hade vi nu tillräckligt på fötterna för att testa substansen på patienter.

Broccoli for patients with type 2 diabetes

Förbättrat blodsocker hos överviktiga patienter

Cirka 100 patienter med typ 2-diabetes fick broccolikoncentrat eller overksam substans (placebo) dagligen under 12 veckor. Vi mätte blodsockerkontrollen före och efter behandlingen. Det visade sig att den 17 personer stora gruppen överviktiga personer (BMI över 30 kg/m2) med dålig reglering av sin diabetessjukdom verkligen fick förbättrad blodsockerkontroll. Fasteblodsockret sjönk och parallellt med det minskade även långtidsblodsockret (HbA1c). HbA1c återspeglar medelblodsockret de senaste 12 veckorna och är kopplat till risken att utveckla komplikationer.

Effekten var i nivå med de som man observerat med nyligen godkända diabetesläkemedel. Broccoliextrakt hade ingen effekt hos smala patienter, vilket inte är förvånande med tanke på att glukosproduktionen är ökad främst hos överviktiga.

Få biverkningar rapporterades. Några patienter upplevde magbesvär men antalet var samma i gruppen som fick broccoli och gruppen som fick placebo. Den snälla biverkningsprofilen är i linje med tidigare studier då man studerat broccolikoncentrat för andra sjukdomar och även studier där man specifikt undersökt olika tänkbara biverkningar.

Framtida behandlingsvägar

Vi kommer nu att arbeta för att göra broccoliextrakt tillgängligt i form av functional food för att förbättra blodsockerkontrollen. Det är möjligt att mäta vilka patienter som har ökad glukosproduktion och rikta behandlingen specifikt mot dem.

Broccoliextrakt kan alltså bli ett mycket intressant tillskott för att behandla typ 2-diabetes och möta ett angeläget kliniskt problem både i Sverige och internationellt. Vi vill dock betona att användandet av sulforafan eller broccoliextrakt för att förebygga eller behandla typ 2-diabetes måste invänta godkännanden från relevanta myndigheter och vi kan därför på detta stadium ännu inte rekommendera det.

Studien pekar också på en ny strategi för att finna läkemedel för komplexa sjukdomar som typ 2-diabetes genom att kombinera analys av gennätverk med cellstudier och patientundersökningar. Genom att använda substanser som redan undersökts inom andra sjukdomsområden, som sulforafan i detta fall, är det möjligt att mer effektivt testa om resultaten i laboratorier har någon relevans för patienter och därmed överkomma en av de stora flaskhalsarna i medicinsk forskning.

Studien ger också stöd för den allmänna forskningstrategin, som bottnar i följande centrala fråga:

Hur kan vi få en mer övergripande bild av typ 2-diabetes för att bättre förstå sjukdomen?

Referenser

1. Axelsson AS et al., Sulforaphane reduces hepatic glucose production and improves glucose control in patients with type 2 diabetes. Science Translational Medicine 9, eaah4477, 14 June 2017

2. Annika Axelsson and Anders Rosengren är innehavare av patent US9,597,307B2 och EU2919775 som täcker användandet av sulforafan för att behandla leverns glukosproduktion.

Redo att delta?

PriusHealth är ett initiativ från Göteborgs och Lunds Universitet som dagligen ger dig tankeväckande frågor för att inspirera till nya hälsosamma steg. Det finns som både en öppen hemsida och ett fördjupande verktyg. Om du vill få tillgång till verktyget, som ger dig ytterligare material och möjligheten att följa dina framsteg i en forskningsstudie, så anmäl ditt intresse här.

Delta